Ενίσχυση των ωφελημάτων εξοικονόμησης ζωής της βιταμίνης Κ
Πρόσφατες μελέτες έχουν διευρύνει την κατανόησή μας για τη βιταμίνη Κ. Σήμερα γνωρίζουμε ότι είναι απαραίτητη για την οστική πυκνότητα μαζί με την υγεία της καρδιάς.1-3
Μια μελέτη διαπίστωσε ότι άτομα ηλικίας 55 ετών και άνω με την υψηλότερη πρόσληψη βιταμίνης Κ είχαν κατά 57% χαμηλότερο ποσοστό θανάτου από στεφανιαία καρδιακή νόσο σε διάστημα 10 ετών - και 26% χαμηλότερο ποσοστό θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.4
Μια μελέτη του 2017 έδειξε ότι τα άτομα με τη μεγαλύτερη πρόσληψη βιταμίνης Κ είχαν κατά 22% χαμηλότερα ποσοστά οστικών καταγμάτων.5
Έχουν ανακαλυφθεί περισσότεροι τρόποι για να βελτιστοποιηθούν τα οφέλη της βιταμίνης Κ.
Αυτό επέτρεψε στους ερευνητές να δημιουργήσουν μια πιο βιολογικά ενεργή φόρμουλα βιταμίνης Κ.
Τι πρέπει να ξέρετε
- βιταμίνη Κ είναι μια βασική βιταμίνη που βρίσκεται σε δύο γενικές μορφές, K1 και K2.
- Η έρευνα αποκάλυψε ότι η βιταμίνη Κ είναι σημαντική όχι μόνο για την πήξη του αίματος αλλά και για την υγεία των οστών και του καρδιαγγειακού συστήματος.
- Η έρευνα έχει επίσης βοηθήσει στην αποσαφήνιση των ιδανικών δόσεων βιταμίνης Κ1 και K2 που απαιτούνται για τη βελτιστοποίηση της υγείας των οστών και της καρδιάς.
- Λόγω της ανεπαρκούς βιοδιαθεσιμότητας και της υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά των τροφίμων που περιέχουν την περισσότερη βιταμίνη Κ, η λήψη επαρκούς ποσότητας βιταμίνης Κ στη διατροφή είναι προβληματική.
Βιταμίνη Κ στα τρόφιμα
Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει διάφορες μορφές και ποσότητες βιταμίνης Κ που βρίσκονται στα τρόφιμα. Αυτή η εργασία παρέχει κρίσιμες πληροφορίες για τους τύπους βιταμίνης Κ που πρέπει να καταναλώνουμε. Επίσης αποκαλύπτει περιορισμούς στην εξάρτηση από τα τρόφιμα για την παροχή των τύπων και των επιπέδων της βιταμίνης Κ που συνδέονται με την αιχμή των οστών και την καρδιαγγειακή υγεία.
Μορφές βιταμίνης Κ
Η βιταμίνη Κ σε τρόφιμα έρχεται σε δύο γενικές μορφές:
- Βιταμίνη Κ1 (ή φυλλοκινόνη), που βρίσκεται κυρίως σε πράσινα φυλλώδη λαχανικά
- Βιταμίνη K2, που βρέθηκαν σε natto ή ζύμη σόγιας, και σε ζωικά προϊόντα όπως αυγά, κρέας, γάλα και τυρί.6
Η βιταμίνη Κ2 έχει διάφορους υποτύπους που υποδηλώνονται από έναν αριθμό, όπως τα ΜΚ-4, ΜΚ-6 και ΜΚ-7.
Το MK σημαίνει μενακινόνες, οι οποίες είναι μορφές βιταμίνης Κ που ποικίλλουν στην οργανική δομή τους.
Μια επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι ορισμένες μορφές μενακινόνης, όπως οι ΜΚ-7 και ΜΚ-9, φαίνεται να είναι οι πιο ισχυρές στην πρόληψη της στεφανιαίας νόσου. 7
Το MK-7 είναι μια μορφή μακράς δράσης της βιταμίνης Κ που είναι διαθέσιμη ως συμπλήρωμα διατροφής για πολλά χρόνια. Το MK-9 είναι πρόσφατα διαθέσιμο σε μορφή συμπλήρωσης.
Όρια στην διατροφική πρόσληψη βιταμίνης Κ
Νέες μελέτες, νέα δοσολογία
Πολλές πρόσφατες κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους έχουν αποδείξει ότι η επαρκής συμπλήρωση βιταμίνης Κ μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην οστική και καρδιαγγειακή υγεία.
Δοσολογία βιταμίνης Κ1
Μια εφάπαξ, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησε τη συμπλήρωση βιταμίνης Κ1 σε ενήλικες με ασβεστοποίηση στην αορτική βαλβίδα τους, μια από τις τέσσερις βαλβίδες που ρυθμίζουν τη ροή αίματος μέσω της καρδιάς.10 Η εκφυλιστική ασθένεια της καρδιακής βαλβίδας μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένη καρδιακή λειτουργία και καρδιακή λειτουργία αποτυχία αν προχωρήσει.11
Τα άτομα έλαβαν είτε 2.000 mcg βιταμίνης Κ1 ημερησίως είτε ένα εικονικό φάρμακο. Αυτοί που έλαβαν βιταμίνη Κ1 επωφελήθηκαν από τη μείωση της εξέλιξης της ασβεστοποίησης της αορτικής βαλβίδας, με βάση τόσο τους απεικονιστικούς όσο και τους βιοχημικούς δείκτες. Η πρόοδος της νόσου μειώθηκε περισσότερο από το ήμισυ με τη συμπλήρωση της βιταμίνης Κ1.10
Είναι ένα αξιοσημείωτο αποτέλεσμα. Κάποιος θα έπρεπε να φάει σχεδόν 14 φλιτζάνια σπανάκι την ημέρα για να επιτύχει αυτό το επίπεδο πρόσληψης βιταμίνης Κ1.12
Η στένωση της αορτής είναι μια στένωση της αορτικής βαλβίδας της καρδιάς. Μερικοί άνθρωποι έχουν αυτό το πρόβλημα εξαιτίας ενός συγγενούς ελαττώματος (δηλ. Διπλής βαλβίδας), αλλά οι περισσότεροι το αναπτύσσουν ως αποτέλεσμα της γήρανσης, με ασβεστοποίηση και / ή ινώδες σχηματισμό ουλής της βαλβίδας.
Η στένωση της αορτής που σχετίζεται με την ηλικία συνήθως ξεκινά την έκτη δεκαετία της ζωής και η πρώιμη θεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο πρόκλησης της στένωσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία.
Η μόνη οριστική θεραπεία είναι χειρουργική επέμβαση, είτε επισκευή βαλβίδας είτε αντικατάσταση βαλβίδας. Μια συναρπαστική νέα προσέγγιση που ονομάζεται αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας transcatheter (TAVR) μπορεί να επιτρέψει την αντικατάσταση της βαλβίδας χωρίς την ανάγκη χειρουργικής ανοικτής καρδιάς. Ωστόσο, ο TAVR μπορεί να παρουσιάσει μεγαλύτερο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου σε ορισμένους ασθενείς.
Δοσολογία βιταμίνης Κ2: ΜΚ-4
Η έρευνα συνέβαλε στη θέσπιση επιπέδων δοσολογίας που μεγιστοποιούν τα οφέλη της μορφής ΜΚ-4 της βιταμίνης Κ2 στην υγεία των οστών.
Δύο πρόσφατες μελέτες χρησιμοποίησαν δόση 1.500 mcg MK-4 ημερησίως σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και τις συνέκριναν με μια ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο.13,14 Οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης απώλειας οστικής πυκνότητας, οστεοπόρωσης και μεταγενέστερο κίνδυνο για κατάγματα οστών.15
Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν σημαντική βελτίωση στην οστική πυκνότητα στην ομάδα που έλαβε βιταμίνη Κ2. Είχαν υψηλότερα επίπεδα ενεργού μορφής οστεοκαλσίνης, γεγονός που έδειξε ότι σχηματίστηκαν περισσότερα οστά.13,14
Σε μία από τις μελέτες, τα άτομα που έλαβαν MK-4 είχαν επίσης σταθεροποίηση της πυκνότητας οστικής πυκνότητας των αντιβραχίων τους, ενώ τα άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συνέχισαν να δείχνουν προοδευτική απώλεια οστικής πυκνότητας κατά τη διάρκεια του έτους της μελέτης.14
Δοσολογία βιταμίνης Κ2: ΜΚ-7
Μια άλλη ομάδα ερευνητών παρακολούθησε 244 υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες για τρία χρόνια και εξέτασε τις επιδράσεις της μορφής ΜΚ-7 της βιταμίνης Κ2 τόσο στην οστική όσο και στην καρδιαγγειακή υγεία. Τα αποτελέσματα των ευρημάτων τους δημοσιεύθηκαν σε δύο ξεχωριστές δημοσιεύσεις.16,17
Οι συμμετέχοντες πήραν είτε 180 mcg MK-7 ημερησίως είτε ένα εικονικό φάρμακο. Και πάλι, οι ερευνητές βρήκαν βελτιώσεις στους δείκτες της υγείας των οστών και των αιμοφόρων αγγείων στην συμπληρωμένη ομάδα.16,17
Επιπλέον, η αναλογία της αδρανούς προς την ενεργό οστεοκαλσίνη βελτιώθηκε κατά 58%. (Μόνο η δραστική οστεοκαλσίνη βοηθά στη σύνθεση των οστών.) Επιπλέον, η οστική περιεκτικότητα σε οστά, η οστική πυκνότητα και η αντοχή των οστών βελτιώθηκαν σημαντικά στην ομάδα λαμβάνοντας ΜΚ-7.17
Όσον αφορά την υγεία των αιμοφόρων αγγείων, η συμπλήρωση βιταμίνης K2 συνέβαλε στη διατήρηση της ευελιξίας των αρτηριών μειώνοντας την αρτηριακή δυσκαμψία. Ενώ οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν επιδείνωση της αρτηριακής δυσκαμψίας, εκείνοι που έλαβαν βιταμίνη Κ όχι μόνο διατηρούσαν την αρτηριακή ευκαμψία αλλά μειώνονταν η δυσκαμψία κατά περίπου 6%.16
Τα άτομα με πιο εξελιγμένη αρτηριακή δυσκαμψία κατά την έναρξη της μελέτης βελτίωσαν περισσότερο.16 Αυτό δείχνει ότι η βιταμίνη Κ όχι μόνο διατηρεί την υγεία των αιμοφόρων αγγείων, φαίνεται επίσης ότι είναι σε θέση να βοηθήσει στην αναστροφή της υπάρχουσας νόσου των αιμοφόρων αγγείων.
Βιταμίνη Κ και πήξη: Τι πρέπει να ξέρετε
Αν και η βιταμίνη Κ είναι κρίσιμη για την κανονική διαδικασία πήξης του αίματος, η συμπλήρωση με τη βιταμίνη Κ δεν συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μη φυσιολογικής, επιβλαβούς πήξης, όπως αυτή που σχετίζεται με καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο.
Ακόμη και οι μελέτες με πολύ υψηλές δόσεις βιταμίνης Κ έχουν δείξει την ασφάλειά της, χωρίς καμία ανεπιθύμητη ενέργεια.10,22,23
Αλλά υπάρχει μια εξαιρετικά σημαντική προειδοποίηση που πρέπει να λάβετε υπόψη όταν ξεκινάτε ένα συμπλήρωμα βιταμίνης Κ.
Ισχυρά αντιπηκτικά φάρμακα όπως η βαρφαρίνη (εμπορική ονομασία Coumadin®) και άλλα σχετικά φάρμακα δρουν παρεμποδίζοντας τις εξαρτώμενες από βιταμίνη Κ μονοπάτια μειώνοντας την ικανότητα του σώματος να παράγει αρκετούς σημαντικούς παράγοντες πήξης του αίματος. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο επικίνδυνων, μη φυσιολογικών θρομβώσεων. Για παράδειγμα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή βαλβίδα, βαθιά φλεβική θρόμβωση και / ή πνευμονική εμβολή.
Η βιταμίνη Κ δρα ως ανταγωνιστής του αντι-θρομβωτικού αποτελέσματος της βαρφαρίνης και παρόμοιων φαρμάκων. Επομένως, η λήψη υψηλότερων επιπέδων βιταμίνης Κ μπορεί να επηρεάσει την επιθυμητή κλινική επίδραση και να αυξήσει την πιθανότητα θρόμβωσης σε αυτούς τους ασθενείς.
Οι ασθενείς που παίρνουν βαρφαρίνη (Coumadin®) ή σχετικά φάρμακα πρέπει να συμβουλευτούν τον γιατρό τους πριν από τη λήψη οποιουδήποτε συμπληρώματος βιταμίνης Κ.
Ωστόσο, η βιταμίνη Κ δεν αλληλεπιδρά με νεότερα / νέα, από του στόματος αντιπηκτικά όπως το Xarelto® (rivaroxaban), το Pradaxa® (dabigatran) ή το Eliquis® (apixaban). Αυτά τα νεότερα αντιπηκτικά που χορηγούνται από το στόμα λειτουργούν αναστέλλοντας την φλεβική θρόμβωση μέσω της θρομβίνης ή του Παράγοντα Χα, ανεξάρτητα από τη βιταμίνη Κ. Η συμπλήρωση της βιταμίνης Κ μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια με αυτά τα φάρμακα, καθώς δεν υπάρχει δυνατότητα αλληλεπίδρασης. Επιπλέον, υπάρχουν διαθέσιμα αντίδοτα για την αιμορραγία με τα νεότερα φάρμακα. Η επικίνδυνη ή απειλητική για τη ζωή αιμορραγία με το Pradaxa® μπορεί να αντιστραφεί από το Praxbind® (idarucizumab). Πρόσφατα (Μάιος 2018), το Andexxa® (καιexanet alfa) εγκρίθηκε για την αναστροφή της απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας με τα Xarelto® και Eliquis®.
Νέοι υποτύποι βιταμίνης Κ2
Οι πηγές τροφίμων της βιταμίνης K2 παρέχουν επίσης μια σειρά από άλλες μορφές MK, συμπεριλαμβανομένων των MK-6 και MK-9. Παρόλο που δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για τις περισσότερες από αυτές τις μορφές, οι μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν πολλά οφέλη.
Για παράδειγμα, μια μελέτη παρακολούθησε μια ομάδα περισσότερων από 16.000 ατόμων για να αξιολογήσει τον αντίκτυπο της πρόσληψης συγκεκριμένων μορφών βιταμίνης Κ σε κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.7 Βρήκε ότι όσοι κατανάλωναν υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης Κ μείωσαν τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Ένα μεγάλο μέρος αυτού του αποτελέσματος θα μπορούσε να αποδοθεί στις μεγαλύτερες μορφές ΜΚ, όπως οι ΜΚ-7 και ΜΚ-9.
Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου μειώθηκε κατά 9% για κάθε επιπλέον 10 mcg βιταμίνης K2 που καταναλώνεται ημερησίως σε άτομα ηλικίας 49 έως 70 ετών.7
Ο ρόλος της βιταμίνης Κ στα οστά και στα αγγεία του αίματος
Η επίδραση της βιταμίνης Κ στην παραγωγή παραγόντων πήξης αίματος κρίσιμης σημασίας για την κανονική πήξη έχει γίνει καλά κατανοητή. Ωστόσο, η έρευνα μόλις πρόσφατα αποκάλυψε την επίδρασή της στα οστά και τα αιμοφόρα αγγεία.
Πολλές πρωτεΐνες έχουν ανακαλυφθεί τόσο στα οστά όσο και στα αιμοφόρα αγγεία που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ. Αυτό σημαίνει ότι απαιτούν επαρκή επίπεδα βιταμίνης Κ για να λειτουργήσουν.2,3
Η βιταμίνη Κ είναι απαραίτητη για την παραγωγή ενεργού οστεοκαλσίνης, οστικής ορμόνης που εμπλέκεται στο σχηματισμό νέου οστού και συχνά χρησιμοποιείται ως βιοχημικός δείκτης της συνολικής υγείας του σκελετού.
Η βιταμίνη Κ υποστηρίζει την εναπόθεση ασβεστίου στα οστά.
Στα αιμοφόρα αγγεία η βιταμίνη Κ έχει το αντίθετο αποτέλεσμα, βοηθώντας στην πρόληψη της πλεονάζουσας εναπόθεσης ασβεστίου. Η ασβεστοποίηση στις αρτηρίες είναι κοινή στην μεγαλύτερη ηλικία και σχετίζεται με αρτηριακή δυσκαμψία, αρτηριοσκληρωτική πλάκα και αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή και νεφρική νόσο.3
Βιταμίνη Κ και καρδιαγγειακή νόσο
Αρκετές άλλες μελέτες έχουν δείξει οφέλη από τη βιταμίνη Κ για καρδιαγγειακή υγεία.2-4,7,18
Ο ρυθμός των νέων διαγνώσεων στεφανιαίας νόσου κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 41% χαμηλότερος σε εκείνους με τη μεγαλύτερη πρόσληψη βιταμίνης K2. Πιο δραματικά, ο θάνατος λόγω στεφανιαίας νόσου ήταν 57% χαμηλότερος σε εκείνους με τη μεγαλύτερη πρόσληψη και ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία ήταν 26% χαμηλότερος.4
Μειωμένος κίνδυνος θραύσης
Αρκετές άλλες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι διάφορες μορφές συμπλήρωσης βιταμίνης Κ βελτιώνουν την κατάσταση της οστεοκαλσίνης των συμμετεχόντων, ένα σημαντικό δείκτη του νέου σχηματισμού οστών και της συνολικής υγείας των οστών.13,14,17,19-22
Επιπλέον, οι επιστήμονες βρήκαν μια σχέση δόσης-απόκρισης, με ένα χαμηλότερο ποσοστό θραύσης κατά 3% για κάθε 50 mcg βιταμίνης K που καταναλώνεται ανά ημέρα.5
Περίληψη
Υλικό που χρησιμοποιείται με την άδεια Life Extension. Ολα τα δικαιώματα διατηρούνται.
-
Akbari S, Rasouli-Ghahroudi AA. Vitamin K and Bone Metabolism: A Review of the Latest Evidence in Preclinical Studies. Biomed Res Int. 2018;2018:4629383.
-
Villa JKD, Diaz MAN, Pizziolo VR, et al. Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: A review of mechanisms of action and evidences. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017 Dec 12;57(18):3959-70.
-
Wen L, Chen J, Duan L, et al. Vitamin Kdependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Mol Med Rep. 2018 Jul;18(1):3-15.
-
Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov;134(11):3100-5.
-
Hao G, Zhang B, Gu M, et al. Vitamin K intake and the risk of fractures: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Apr;96(17):e6725.
-
Maresz K. Proper Calcium Use: Vitamin K2 as a Promoter of Bone and Cardiovascular Health. Integr Med (Encinitas). 2015 Feb;14(1):34-9.
-
Gast GC, de Roos NM, Sluijs I, et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 Sep;19(7):504-10.
-
Gijsbers BL, Jie KS, Vermeer C. Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers. Br J Nutr. 1996 Aug;76(2):223-9.
-
Fu X, Harshman SG, Shen X, et al. Multiple Vitamin K Forms Exist in Dairy Foods. Curr Dev Nutr. 2017 Jun;1(6):e000638.
-
Brandenburg VM, Reinartz S, Kaesler N, et al. Slower Progress of Aortic Valve Calcification With Vitamin K Supplementation: Results From a Prospective Interventional Proof-of-Concept Study. Circulation. 2017 May 23;135(21):2081-3.
-
Available at: https://www.cardiosmart.org/heartvalvedisease. Accessed March 8, 2019.
-
Available at: https://nutritiondata.self.com/facts/vegetables-and-vegetable-products/2626/2. Accessed March 8, 2019.
-
Koitaya N, Ezaki J, Nishimuta M, et al. Effect of low dose vitamin K2 (MK-4) supplementation on bio-indices in postmenopausal Japanese women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009 Feb;55(1):15-21.
-
Koitaya N, Sekiguchi M, Tousen Y, et al. Low-dose vitamin K2 (MK-4) supplementation for 12 months improves bone metabolism and prevents forearm bone loss in postmenopausal Japanese women. J Bone Miner Metab. 2014 Mar;32(2):142-50.
-
Available at: https://www.nof.org/preventing-fractures/general-facts/what-women-need-to-know/. Accessed March 8, 2019.
-
Knapen MH, Braam LA, Drummen NE, et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):1135-44.
-
Knapen MH, Drummen NE, Smit E, et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Sep;24(9):2499-507.
-
Beulens JW, Bots ML, Atsma F, et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2009 Apr;203(2):489-93.
-
Kumar R, Binkley N, Vella A. Effect of phylloquinone supplementation on glucose homeostasis in humans. Am J Clin Nutr. 2010 Dec;92(6):1528-32.
-
Nakamura E, Aoki M, Watanabe F, et al. Low-dose menaquinone-4 improves gamma-carboxylation of osteocalcin in young males: a non-placebo-controlled dose-response study. Nutr J. 2014 Aug 27;13:85.
-
Rasekhi H, Karandish M, Jalali MT, et al. The effect of vitamin K1 supplementation on sensitivity and insulin resistance via osteocalcin in prediabetic women: a double-blind randomized controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2015 Aug;69(8):891-5.
-
Theuwissen E, Cranenburg EC, Knapen MH, et al. Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr. 2012 Nov 14;108(9):1652-7.
-
Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1256-61.