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Riduzione dell'omocisteina

11824 Views Posted on: 2021-04-20
Posted by: Ireneusz Adamczyk

Riepilogo e fatti rapidi

  • Livelli elevati di omocisteina nel sangue sono stati collegati a un'ampia gamma di problemi di salute.
  • Una dieta ricca di proteine, in particolare quella che include carne rossa e latticini, può aumentare i livelli ematici di omocisteina.
  • Se hai o sei a rischio di omocisteina elevata, le strategie di stile di vita e i nutrienti che riducono l'omocisteina discussi in questo protocollo possono aiutarti a raggiungere e mantenere livelli di omocisteina sani.
  • In numerosi studi è stato dimostrato che l'integrazione con vitamine del gruppo B, inclusi folati, vitamina B6 e B12, aiuta a ridurre i livelli di omocisteina.

L'omocisteina è un aminoacido costituito da un comune aminoacido alimentare, la metionina, che danneggia il rivestimento arterioso interno (endotelio). Livelli elevati di omocisteina sono stati associati a molte malattie, tra cui:

  • malattia cardiovascolare
  • insufficienza cardiaca congestizia
  • ictus
  • emicrania
  • degenerazione maculare legata all'età
  • perdita dell'udito
  • atrofia cerebrale
  • malattia di Alzheimer

Fortunatamente, le vitamine del gruppo B come il folato, le vitamine B6 e B12 e altri interventi integrativi possono ridurre l'omocisteina e contrastare questo processo distruttivo.

Cause di alti livelli di omocisteina (iperomocisteinemia)

Molti fattori contribuiscono a livelli elevati di omocisteina:

  • Folato, vitamina B6, vitamina B12, betaina, vitamina B2 e magnesio insufficienti
  • Alcuni farmaci da prescrizione (tra cui colestiramina, colestipolo, fenofibrato, levodopa, metformina, metotrexato, niacina ad alte dosi, protossido di azoto, pemetrexed, fenitoina, sulfasalazina)
  • Dieta ricca di metionina (compresi carne rossa e latticini)
  • Fumare
  • Elevato consumo di caffè
  • Consumo di alcool
  • Età che avanza
  • Obesità
  • Variante genetica che causa una ridotta capacità di metabolizzare il folato attivo dall'acido folico

Nota: Life Extension ritiene che l'intervallo ottimale per i livelli di omocisteina sia <8 µmol/L, molto più basso dell'attuale <15 µmol/L.

Cambiamenti nella dieta e nello stile di vita

Diversi cambiamenti nella dieta e nello stile di vita possono aiutare a ridurre l'infiammazione cronica:

  • Evita cibi ricchi di metionina come carne rossa e latticini
  • Esercizio, poiché i pazienti in un programma di riabilitazione cardiaca hanno mostrato una riduzione dell'omocisteina dal solo esercizio
  • Diminuire o eliminare alcol e fumo

Interventi integrativi

  • Vitamine del gruppo B: il folato, insieme alle vitamine B6 e B12, ha dimostrato in numerosi studi di aiutare a ridurre i livelli di omocisteina. La forma attiva del folato, L-metilfolato, può raggiungere livelli plasmatici di folato fino al 700% superiori rispetto all'acido folico sintetico e quindi può essere più efficace nel ridurre i livelli di omocisteina.
  • Betaina (TMG) e colina: maggiori assunzioni di TMG e colina (che viene convertita in TMG nel corpo) sono correlate a concentrazioni più basse di omocisteina circolante.
  • N-acetilcisteina (NAC): NAC può sostituire l'omocisteina dal suo vettore proteico, che abbassa l'omocisteina e promuove la formazione di cisteina e glutatione, un potente antiossidante.
  • S-adenosilmetionina (SAMe): l'integrazione con SAMe promuove la conversione dell'omocisteina in cisteina, che viene poi convertita in glutatione e abbassa i livelli di omocisteina.
  • Taurina: la ricerca suggerisce che la taurina può bloccare l'assorbimento della metionina (che viene convertita in omocisteina nel corpo) e produrre un calo significativo dei livelli di omocisteina in 4 settimane.

Introduzione

L'omocisteina è un aminoacido prodotto nel corpo attraverso il metabolismo dell'amminoacido essenziale metionina. In condizioni di buona salute, l'omocisteina viene rapidamente scomposta, ma fattori genetici, carenze nutrizionali, alcuni farmaci e alcune condizioni mediche possono portare a un accumulo eccessivo di omocisteina, che può danneggiare i vasi sanguigni.1 Livelli elevati di omocisteina sono stati correlati con una serie di problemi di salute , tra cui aterosclerosi, ictus, malattie neurologiche, complicanze del diabete, osteoporosi, depressione, disfunzione erettile e complicazioni della gravidanza.2,3 Sebbene il grado di causalità attribuibile all'omocisteina in queste condizioni sia dibattuto, il mantenimento di un livello di omocisteina sano è una parte importante del uno stile di vita complessivamente sano. Ciò è particolarmente vero nel contesto della salute cardiovascolare e neurologica.3

Un'adeguata assunzione di vitamine del gruppo B folato (B9), cobalamina (B12), piridossina (B6) e riboflavina (B2) aiuta a facilitare la sana scomposizione dell'omocisteina.1 Le persone con una propensione genetica a livelli di omocisteina più elevati possono trarre vantaggio soprattutto dall'integrazione con B2 , acido folico, B6 e B12.4 Gli acidi grassi Omega-3 possono integrare le vitamine del gruppo B incoraggiando un metabolismo efficiente dell'omocisteina.5 Anche la betaina (nota come trimetilglicina o TMG), il magnesio e l'oligominerale litio sono coinvolti nel mantenimento dell'omocisteina equilibrio.6

In questo protocollo imparerai il metabolismo della metionina, i fattori che influenzano la regolazione dell'omocisteina e i meccanismi con cui l'omocisteina in eccesso nel sangue può causare danni. Imparerai anche l'importanza di monitorare i livelli di omocisteina e metodi efficaci per abbassare i livelli elevati e proteggere la tua salute a lungo termine.

Metabolismo dell'omocisteina

Sebbene sia un aminoacido, l'omocisteina non è derivata dalla dieta. Al contrario, è prodotto all'interno delle cellule dall'aminoacido dietetico essenziale metionina.7 Questo processo comprende tre fasi:

  1. Metionina a SAMe. La metionina viene prima convertita in S-adenosilmetionina (SAMe) aggiungendo un gruppo chimico chiamato gruppo adenosile. SAMe è un importante donatore di metile cellulare: contiene un gruppo metilico che può essere trasferito ad altre molecole attraverso reazioni di metilazione. La metilazione è fondamentale nei processi biosintetici come la sintesi di DNA, RNA e molti aminoacidi, proteine e fosfolipidi. La metilazione è anche un meccanismo critico per modificare la struttura della cromatina, che costituisce la spina dorsale dell'acido desossiribonucleico (DNA) e che a sua volta determina come viene espresso il materiale genetico. Questo tipo di cambiamento che regola l'espressione genica, senza modificare il codice genetico stesso, è chiamato epigenetica.
  2. SAMe alla S-adenosilomocisteina. Quando SAMe rinuncia al suo gruppo metilico, il risultato è S-adenosilomocisteina.
  3. S-adenosilomocisteina ad omocisteina. Attraverso la rimozione del gruppo adenosile, la S-adenosilomocisteina viene convertita in omocisteina.

Il destino dell'omocisteina

Circa la metà dell'omocisteina generata nelle cellule viene rimetilata, trasformandola di nuovo in metionina.8 Nella maggior parte delle cellule del corpo, ciò avviene attraverso un percorso folato-dipendente, in cui una forma metilata di folato (5-metiltetraidofolato, o 5 -MTHF) trasferisce il suo gruppo metilico all'omocisteina. Il movimento di un gruppo metilico dentro e fuori il folato coinvolge le vitamine B6, B2 e B12, così come un importante enzima chiamato metilenetetraidrofolato reduttasi, o MTHFR.1,6,8

L'omocisteina può anche essere rimetilata tramite un percorso indipendente dai folati, in cui la betaina (nota anche come trimetilglicina o TMG) dona il gruppo metilico all'omocisteina. Ciò si verifica principalmente nelle cellule del fegato e dei reni.1,6,8

La maggior parte dell'omocisteina che non viene rimetilata viene convertita in cistationina tramite un processo chimico chiamato transsolforazione, che richiede l'aminoacido serina, due importanti enzimi chiamati cistationina beta-sintasi (CBS) e cistationina gamma-liasi (CSE) e vitamina B6. La cistationina può quindi essere convertita nell'amminoacido cisteina o metabolizzata in energia.6 Oltre ad essere utilizzata per produrre proteine, la cisteina è anche incorporata nell'antiossidante glutatione.18,9

Cause di alti livelli di omocisteina

Normalmente, circa il 5-10% dell'omocisteina generata all'interno delle cellule non viene metabolizzato e si fa strada nel flusso sanguigno e viene successivamente eliminato dai reni.9 Tuttavia, quando si interrompono la rimetilazione o la transsolforazione, più omocisteina esce da cellule e livelli ematici aumentano.8

Cause nutrizionali e genetiche

Le carenze di vitamine B2, B6 o, più comunemente, B12 o folati interrompono la rimetilazione dell'omocisteina in metionina. Le alterazioni genetiche che si traducono in varianti meno efficienti dell'enzima MTHFR impediscono anche una sufficiente rimetilazione dell'omocisteina. È importante sottolineare che quando la rimetilazione dell'omocisteina è compromessa, i livelli di SAMe diminuiscono, portando alla mancanza di donatori di metile per altre funzioni cellulari.8

La transsolforazione dell'omocisteina può essere interrotta quando l'assunzione di vitamina B6 è carente o in caso di mutazioni genetiche nel codice degli enzimi CBS.8 La compromissione della transsolforazione porta anche a una produzione disregolata di acido solfidrico.9

Altre cause

Livelli elevati di omocisteina possono derivare da qualsiasi condizione che limiti la disponibilità di nutrienti ed energia per l'elaborazione dell'omocisteina. Questi includono6,10-13:

  • Fumare
  • Elevato consumo di caffè
  • Consumo di alcol
  • Inattività fisica
  • Invecchiamento
  • Menopausa
  • Diabete
  • Psoriasi
  • Ipotiroidismo
  • Malattie renali
  • Cancro
  • Disturbi digestivi
  • Chirurgia gastrointestinale
  • Esposizione a metalli pesanti (piombo, cadmio, mercurio, cromo)

Inoltre, diversi farmaci sono stati implicati nell'aumento dei livelli di omocisteina. Ad esempio, gli antiacidi (bloccanti H2 come ranitidina [Zantac] e cimetidina [Tagamet]), inibitori della pompa protonica (come omeprazolo [Prilosec] ed esomeprazolo [Nexium]) e metformina (Glucophage) possono ridurre l'assorbimento della vitamina B12 e possono aumentare livelli di omocisteina.14 È stato riscontrato che anche il farmaco ipocolesterolemizzante fenofibrato (Antara e altri) e il diuretico ipotensivo idroclorotiazide (Apo-Hydro e altri) aumentano i livelli di omocisteina.15

Conseguenze di alti livelli di omocisteina

Sebbene l'esatto meccanismo della lesione sia ancora oggetto di studio, è chiaro che l'omocisteina ha effetti tossici sulle cellule che rivestono i vasi sanguigni. Queste cellule (cellule endoteliali) sono cruciali per mantenere il tono e la funzione vascolari e per regolare la segnalazione infiammatoria nella parete dei vasi sanguigni.1,8 Sono stati dimostrati diversi effetti dannosi dell'eccesso di omocisteina sulle cellule endoteliali. Questi includono1,8,9,16,17:

  • Inibendo l'attività dell'enzima antiossidante e aumentando i livelli di radicali liberi
  • Interrompere la normale produzione di ossido nitrico e acido solfidrico, che aiutano a mantenere rilassati i vasi sanguigni
  • Attivazione della disfunzione mitocondriale
  • Aumento della produzione di citochine infiammatorie
  • Alterazioni delle reazioni di metilazione
  • Danneggiando la struttura e la funzione delle proteine

Attraverso questi meccanismi, alti livelli di omocisteina contribuiscono a un danno vascolare diffuso. Ciò aumenta il rischio di aterosclerosi, infarto e ictus, nonché di malattie cerebrovascolari, declino cognitivo e demenza.16

Cardiopatia

La ricerca condotta negli ultimi due decenni ha stabilito un chiaro legame tra alti livelli di omocisteina e malattia coronarica, nonché insufficienza cardiaca acuta, infarto e morte per qualsiasi motivo nei pazienti con malattie cardiache esistenti e nella popolazione generale.18- 20 Alcune evidenze suggeriscono che l'omocisteina potrebbe essere un indicatore di rischio cardiaco migliore rispetto al colesterolo.21 Infatti, una meta-analisi ha calcolato che ogni aumento di 5 µmol/L di omocisteina era associato a un aumento del 52% del rischio di morte per malattia coronarica, 32 % da malattie cardiovascolari e 27% da qualsiasi causa.19 Un'elevata omocisteina è un fattore predittivo dell'insorgenza di malattia coronarica e può essere un biomarcatore particolarmente importante della gravità e della prognosi della malattia cardiaca nei soggetti colpiti in giovane età.22,23

Ictus

Gli effetti tossici dell'omocisteina possono contribuire alla formazione di coaguli di sangue e livelli elevati di omocisteina sono associati a un aumento del rischio di ictus.12,24 In particolare, avere livelli elevati di omocisteina aumenta di quattro volte il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, il causa più comune di ictus nelle persone di età superiore agli 80 anni.25 Inoltre, coloro che soffrono di ictus hanno maggiori probabilità di soffrire di deterioramento neurologico entro i primi tre giorni se il loro livello di omocisteina è elevato.26 Molteplici studi controllati hanno indicato una terapia per abbassare l'omocisteina con la vitamina B12 e/o il folato possono ridurre il rischio di ictus di almeno il 10%, con effetti maggiori osservati in quelli con livelli di omocisteina più elevati e uno stato di folato inferiore al basale.12,27

Malattie neurologiche

Danneggiando i vasi sanguigni che alimentano il cervello, l'eccesso di omocisteina nel sangue può contribuire al declino cognitivo cerebrovascolare, alla demenza e al morbo di Alzheimer. Inoltre, la funzione cerebrale dipende dalla disponibilità della SAMe per eseguire reazioni di metilazione e l'accumulo di omocisteina è accompagnato dall'esaurimento della SAMe.26 La rottura delle proteine e il controllo epigenetico alterato dell'espressione genica risultante dall'eccesso di omocisteina danneggia ulteriormente il tessuto cerebrale.17

È stato dimostrato che alti livelli di omocisteina sono correlati con un aumentato rischio di malattia di Alzheimer e morbo di Parkinson.2 Gli individui con livelli elevati di omocisteina hanno maggiori probabilità di avere marcatori della progressione della malattia di Alzheimer nel tessuto cerebrale: grovigli neurofibrillari, proteine disfunzionali (beta-amiloide e accumulo di tau fosforilata) e atrofia cerebrale (ritiro).28 Secondo una meta-analisi, ogni aumento di 5 µmol/L del livello di omocisteina è associato a un aumento del 15% del rischio di malattia di Alzheimer.29 Nei pazienti con malattia di Parkinson, omocisteina elevata è associato a una peggiore funzione cognitiva.30 Anche un modesto aumento dell'omocisteina all'interno del range normale (>11 µmol/L) è stato associato a un aumento sostanziale del rischio di demenza negli anziani.28 Inoltre, la riduzione dei livelli di omocisteina utilizzando le vitamine B12, B6 , ed è stato riscontrato che il folato rallenta notevolmente l'atrofia cerebrale e il declino cognitivo.28

Altre condizioni

Un certo numero di altre condizioni croniche sono state collegate a livelli elevati di omocisteina. È importante sottolineare che la direzione della causalità tra l'omocisteina e queste condizioni non è sempre chiara e sono necessarie ricerche più rigorose. Le condizioni associate all'omocisteina elevata includono:

  • Cancro. I malati di cancro hanno livelli più elevati di omocisteina rispetto alle persone sane e i livelli sono più elevati nelle fasi avanzate rispetto alle prime fasi del cancro. Si pensa che fattori genetici, epigenetici e ambientali giochino ciascuno un ruolo, ma l'esatta natura di questa relazione è ancora in fase di studio.31
  • Complicazioni del diabete. A causa degli effetti tossici dell'omocisteina sui vasi sanguigni, un'elevata omocisteina è collegata a un aumentato rischio di complicanze del diabete cardiovascolare e microvascolare. Ciò include la retinopatia diabetica (danno oculare) e la nefropatia (danno renale).32,33
  • Disfunzione erettile. Una meta-analisi dei risultati di nove studi ha rilevato che gli uomini con disfunzione erettile avevano maggiori probabilità di avere livelli elevati di omocisteina rispetto agli uomini senza. Questa connessione è molto probabilmente correlata al danno vascolare indotto dall'omocisteina.34
  • Complicazioni della gravidanza. Livelli elevati di omocisteina sono stati collegati a un aumento del rischio di preeclampsia in gravidanza, una condizione pericolosa caratterizzata da ipertensione e danni agli organi.35 Alti livelli materni di omocisteina sono anche associati a una serie di disturbi congeniti, come difetti del tubo neurale, labioschisi e palatoschisi e sindrome di Down.36
  • Osteoporosi. È stato dimostrato che l'eccesso di omocisteina riduce sia la densità ossea che la qualità ossea danneggiando le cellule coinvolte nel turnover osseo e interferendo con la funzionalità del collagene.37
  • Perdita dell'udito e della vista. Livelli elevati di omocisteina sono stati collegati alla perdita dell'udito neurosensoriale, una causa comune di perdita dell'udito negli anziani.38 Altri risultati suggeriscono un possibile legame tra livelli elevati di omocisteina e degenerazione maculare legata all'età, una causa frequente di perdita della vista.39

Omocisteina: trovare il giusto livello

I livelli di omocisteina vengono solitamente misurati utilizzando un esame del sangue. Tipicamente, viene riportata la quantità totale di omocisteina, che include l'omocisteina libera e legata alle proteine.21 I livelli di omocisteina totale di 5–14,5 µmol/L sono generalmente considerati normali; livelli di 15–30 µmol/L sono considerati leggermente elevati; 30–100 µmol/L sono mediamente elevati; e livelli superiori a 100 µmol/L sono notevolmente elevati.2

Livello ottimale

Il livello ottimale di omocisteina rimane un argomento di dibattito.40 Piuttosto che esistere una soglia al di sopra della quale si verifica la malattia, la relazione tra i livelli di omocisteina e la salute può essere più continua.41-44 Per questo motivo, Life Extension suggerisce che la maggior parte degli individui si sforza di mantenere livelli di omocisteina inferiori a 12 µmol/L, con meno di 8 µmol/L considerati ideali (sebbene quest'ultimo possa essere difficile da raggiungere per alcune persone).

Le prime ricerche sull'omocisteina che tentavano di identificare la relazione tra omocisteina e salute hanno notato che aumenti incrementali dei livelli di omocisteina erano accompagnati da un rischio più elevato di malattie cardiovascolari e morte.41,44 In un rapporto dello studio sull'omocisteina di Hordaland (Norvegia), 4.766 partecipanti di 65 anni -67 anni hanno misurato i livelli di omocisteina e sono stati seguiti per 4,1 anni. Rispetto ai partecipanti con livelli di omocisteina inferiori a 9,0 µmol/L, quelli con livelli di 9,0–11,9 µmol/L avevano un rischio aumentato del 30% di morte cardiovascolare e del 40% un aumento delle probabilità di morte non cardiovascolare e quelli con livelli di 12,0–14,9 µmol/L presentava un rischio aumentato del 110% di morte cardiovascolare e del 90% di morte non cardiovascolare. Inoltre, i rischi erano più del doppio in quelli con livelli di 15-19,9 µmol/L e più di tre volte più alti in quelli con livelli di 20 µmol/L e superiori.44 Nelle persone con malattia coronarica, simili tendenze in aumento nel rischio di ospedalizzazione e morte sono state associate ad aumenti incrementali dei livelli di omocisteina.42,43 Uno studio caso-controllo prospettico su individui giapponesi di età compresa tra 40 e 85 anni ha rilevato che il rischio di ictus era significativamente maggiore tra gli individui con livelli di omocisteina di 11 µmol /L o superiore rispetto a quelli i cui livelli erano inferiori a 7 µmol/L.45

La relazione dell'omocisteina con la salute del cervello può essere simile e gli individui i cui livelli di omocisteina rientrano nell'intervallo normale attualmente accettato possono ancora beneficiare della terapia per abbassare l'omocisteina. In uno studio di otto anni, i partecipanti con livelli basali di omocisteina superiori a 14,5 µmol/L avevano un rischio quasi doppio di contrarre il morbo di Alzheimer rispetto a quelli con livelli inferiori.46 Un altro studio ha rilevato che soggetti anziani con livelli di omocisteina di 10 µmol/L avevano un'esperienza cognitiva marcata deterioramento quando i livelli sono raddoppiati a 20 µmol/L in 10 anni.47

Uno studio randomizzato controllato della durata di due anni ha valutato il tasso di atrofia cerebrale in 168 individui di età superiore ai 70 anni che presentavano un lieve deterioramento cognitivo e che avevano ricevuto un'integrazione giornaliera di placebo o vitamina B (0,8 mg di acido folico, 500 mcg di B12 e 20 mg di B6) . I ricercatori hanno scoperto che il tasso di atrofia cerebrale era considerevolmente più lento nel gruppo vitamina B rispetto al gruppo di controllo. È importante sottolineare che la risposta al trattamento era correlata ai livelli di omocisteina di base in modo tale che gli individui con livelli superiori a 13 μmol/L mostrassero maggiori riduzioni del tasso di atrofia cerebrale con l'integrazione di vitamina B rispetto a quelli con livelli di omocisteina inferiori. I ricercatori hanno notato che la terapia per abbassare l'omocisteina con vitamine del gruppo B era benefica in quelli con livelli di omocisteina al basale di 9,5 µmol/L o superiori.48 Inoltre, una ricerca del 1997 ha scoperto che, negli uomini sani, l'integrazione di acido folico riduce i livelli di omocisteina in tutti i terzili eccetto il terzile più basso, in cui i livelli basali medi di omocisteina erano 7,07 µmol/L.49 Cumulativamente, questi risultati suggeriscono che l'integrazione con vitamine del gruppo B che riducono l'omocisteina può conferire benefici anche tra individui la cui omocisteina non supera i normali intervalli di riferimento di laboratorio.

Trattamento

Le vitamine del gruppo B sono i principali agenti terapeutici usati per trattare alti livelli di omocisteina. Molti studi confermano la loro capacità, da soli e in combinazione, di abbassare i livelli elevati di omocisteina e alcuni studi mostrano benefici clinici sotto forma di ridotto rischio di ictus e demenza. In generale, l'uso combinato di vitamina B12 e folato è più efficace di entrambi da soli. Sono stati riportati anche i benefici dell'inclusione delle vitamine B6 e B2 nel trattamento per abbassare l'omocisteina.12,24

Vitamina B9: Folato

Il folato, a volte indicato come vitamina B9, si trova in molti alimenti vegetali, ma spesso viene perso o degradato durante la cottura e la lavorazione.56 Inoltre, l'assunzione è spesso bassa, soprattutto negli individui più anziani.57 La carenza di folati è associata al declino cognitivo, depressione e neuropatia.58,59 Esistono anche prove che collegano uno scarso stato di folati con disturbi epigenetici associati alla malattia di Alzheimer.60

È necessario uno stato di folato adeguato per rimetilare l'omocisteina in metionina. È stato riscontrato che l'integrazione con acido folico in quantità di 0,5-5 mg al giorno riduce i livelli di omocisteina di circa il 25%. A causa della stretta relazione tra carenza di folati e difetti alla nascita del tubo neurale, nel 1998 negli Stati Uniti è stata introdotta la fortificazione obbligatoria dei prodotti a base di cereali. Da allora, i livelli di omocisteina negli adulti di mezza età sono diminuiti di circa il 7%.61

La supplementazione di acido folico è stata trovata in numerosi studi per migliorare la funzione cognitiva, in particolare nelle persone con livelli elevati di omocisteina.62 Meta-analisi di studi clinici hanno riportato che l'abbassamento dei livelli di omocisteina con la terapia con acido folico riduce il rischio di ictus in media del 10% e tutti gli eventi cardiovascolari del 4%. Questi benefici sono correlati al grado di riduzione dell'omocisteina e sono più evidenti in quelli con livelli basali di folati più bassi.61,63 Una meta-analisi di 49 studi randomizzati controllati ha rilevato che l'assunzione di acido folico più farmaci per abbassare la pressione sanguigna era più efficace della pressione sanguigna- l'abbassamento dei soli farmaci nell'abbassamento della pressione sanguigna e nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari e ictus nei soggetti con pressione alta. I benefici sono stati maggiori in coloro che hanno assunto acido folico per più di 12 settimane e in coloro i cui livelli di omocisteina sono diminuiti di oltre il 25%. 64 L'acido folico può essere meno utile nei pazienti con malattia metabolica poiché le meta-analisi di studi condotti su partecipanti con diabete di tipo 2 e altri disturbi metabolici hanno rilevato che l'acido folico migliora la sensibilità all'insulina, ma non ha alcun impatto sulla pressione sanguigna, sui livelli di glucosio a digiuno, sulla glicemia controllo, o livelli lipidici.65,66

L'importanza di scegliere l'L-metilfolato rispetto all'acido folico

Gli integratori sono solitamente realizzati con la versione sintetica stabile del folato, l'acido folico, che nella maggior parte delle persone viene prontamente convertito nella forma utilizzata nel corpo, il 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF). Tuttavia, una percentuale sostanziale della popolazione presenta una o più variazioni genetiche che interferiscono con l'efficiente trasformazione dell'acido folico in 5-MTHF.67

L-metilfolato è una forma di folato disponibile in alcuni integratori che è già nella forma 5-MTHF. Ciò significa che la forma L-metilfolato non richiede l'enzima MTHFR per creare folato funzionale da utilizzare nel metabolismo dell'omocisteina.68 Le persone con questa genetica MTHFR inefficiente beneficiano maggiormente dell'L-metilfolato che degli integratori di acido folico sintetico.69 Anche le persone con normale È stato dimostrato che lo stato genetico dell'MTHFR risponde meglio alla forma L-metilfolato rispetto all'acido folico sintetico convenzionale.70-74

È importante sottolineare che è stato dimostrato che l'acido folico sintetico ad alte dosi può impedire il corretto metabolismo dei folati sia negli individui normali che nelle persone con varianti genetiche 5-MTHFR.75,76 Fortunatamente, l'integrazione con L-metilfolato evita del tutto questo problema.

Vitamina B12: Cobalamina

La vitamina B12, o cobalamina, si trova in varie forme negli alimenti e negli integratori, tutti scomposti per rilasciare cobalamina libera. La cobalamina viene trasportata nelle cellule, dove può essere convertita in metilcobalamina, la forma attiva necessaria per il metabolismo dell'omocisteina.77 La B12, sotto forma di cianocobalamina, idrossicobalamina o metilcobalamina, viene spesso somministrata come iniezioni intramuscolari a causa del basso assorbimento nel tratto digestivo ; tuttavia, ci sono alcune prove che dimostrano che dosi orali di 1.000-2.000 mcg al giorno possono essere efficaci per normalizzare i bassi livelli ematici di vitamina B12.78,79

Il test più comune per lo stato B12 è la B12 sierica totale; tuttavia, poiché solo il 6-20% circa della B12 nel sangue è metabolicamente attivo, anche le persone con livelli totali di B12 nell'intervallo normale possono avere B12 attivo inadeguato.25,80,81 Mentre l'intervallo normale è generalmente di 160-950 picogrammi/ ml (o 118–701 picomoli/l),82 un livello di B12 di almeno 540 picogrammi/ml (400 picomoli/l) è necessario per evitare che i livelli di omocisteina aumentino. La combinazione di un livello di B12 nella metà inferiore dell'intervallo normale più un livello elevato di omocisteina è indicativo di un deficit metabolico di B12.25

La stretta relazione tra vitamina B12 e folato rende difficile distinguere le loro carenze indipendenti e gli effetti terapeutici. La carenza di vitamina B12 provoca una carenza funzionale di folati "intrappolando" il folato come 5-metiltetrafolato, impedendone l'uso per altre funzioni. D'altra parte, l'integrazione con folati può "mascherare" una carenza di vitamina B12 normalizzando i cambiamenti nei globuli rossi che sono spesso un segno precoce di carenza di vitamina B12.83

L'evidenza clinica mostra che l'integrazione con B12 a dosi fino a 1.000 mcg al giorno può ridurre in modo sicuro i livelli di omocisteina nei soggetti carenti di B12 e l'effetto è potenziato all'aumentare della dose.84,85 Bassi livelli sierici di B12 sono stati collegati all'ipertensione e disturbi neurologici, mentre il mantenimento di livelli di vitamina B12 più elevati sembra proteggere dall'atrofia del tessuto cerebrale (restringimento) e può aiutare a prevenire la depressione, in particolare negli anziani.86,87 Includere la vitamina B12 nella terapia per abbassare l'omocisteina aumenta l'efficacia del trattamento e riduce il rischio di ictus.12, 25 È importante notare che alcune evidenze indicano che dosi elevate ripetute di cianocobalamina possono essere dannose nei soggetti con malattie renali; pertanto, la metilcobalamina e l'idrossicobalamina sono forme preferibili per la terapia con vitamina B12.25

Vitamina B6: Piridossina

La vitamina B6 (piridossina) è un cofattore in più di 140 reazioni nelle cellule, inclusa la rimetilazione e la transsolforazione dell'omocisteina. Sebbene la vitamina B6 sia ampiamente disponibile negli alimenti, è stato dimostrato che l'assunzione è bassa in ben il 31% degli anziani non istituzionalizzati nei paesi occidentali.57 Un basso stato di B6 può causare accumulo di omocisteina e ridurre la disponibilità di SAMe per reazioni di metilazione, portando a ridotta sintesi di neurotrasmettitori e umore associato e problemi neurologici.88 Pochi studi hanno esaminato il ruolo della vitamina B6 sui disturbi correlati all'omocisteina indipendentemente dal folato e dalla B12, ma una meta-analisi ha determinato che una maggiore assunzione di B6 è correlata a un minor rischio di malattia coronarica .89

La vitamina B6 è attiva solo nella sua forma fosforilata, il piridossal 5-fosfato (P5P), e l'integrazione con questa forma può essere più efficace per migliorare lo stato di B6 in alcuni casi.90 La maggior parte degli integratori contiene piridossina, che viene facilmente trasportata attraverso le membrane cellulari e fosforilata .77 L'assunzione di dosi eccessive di vitamina B6 per periodi prolungati può causare sintomi nervosi che ricordano la carenza, ma alcune prove suggeriscono che solo la forma piridossina è collegata a questo effetto tossico.91

Vitamina B2: Riboflavina

L'assunzione di vitamina B2 (riboflavina) e i livelli ematici sono spesso bassi nelle persone anziane.57,92 La B2 è un cofattore di numerosi enzimi cellulari, inclusi due enzimi coinvolti nella rimetilazione dell'omocisteina: la metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR, che aiuta ad attivare il folato per agire come donatore di metile) e la metionina sintasi reduttasi (MTRR, che agisce con la vitamina B12 per promuovere la rimetilazione dell'omocisteina).1 I livelli di omocisteina aumentano con la diminuzione dell'assunzione di riboflavina e dei livelli ematici.85 L'integrazione di riboflavina può avere un impatto positivo sul metabolismo dell'omocisteina, in particolare in individui con la variante genetica MTHFR che colpisce il ciclo dei folati.4,53 Inoltre, il trattamento di livelli elevati di omocisteina con il solo folato può esaurire la vitamina B2 indipendentemente dal genotipo MTHFR, riducendo la potenziale efficacia della terapia con folati.93

Combinazioni di vitamina B

Le vitamine B2, B6, B12 e folato sono indissolubilmente legate attraverso i loro ruoli interdipendenti nel metabolismo dell'omocisteina e nell'alimentare le vie di metilazione. La loro stretta relazione funzionale è illustrata dal fatto che le loro sindromi da carenza condividono molti sintomi. Indipendentemente dalla loro interrelazione, la maggior parte della ricerca ha esaminato le capacità di riduzione dell'omocisteina delle vitamine del gruppo B in modo indipendente, con la massima enfasi sull'acido folico, seguito rispettivamente da B12 e B6, con pochissima attenzione sulla B2. I potenziali benefici dell'integrazione con un complemento completo di vitamine del gruppo B sono rimasti in gran parte inesplorati.85

In uno studio randomizzato controllato, l'integrazione con 500 mcg di B12, 800 mcg di acido folico e 20 mg di B6 al giorno per due anni ha ridotto di sette volte l'atrofia della sostanza grigia (tessuto cerebrale più vulnerabile alla patologia di Alzheimer) in pazienti con decadimento cognitivo lieve e livelli di omocisteina basali.94

Uno studio controllato ha dimostrato la superiorità di un integratore di vitamina B combinato rispetto al solo acido folico. Nello studio, 104 partecipanti con pressione alta e livelli elevati di omocisteina hanno ricevuto 5 mg di acido folico al giorno o un supplemento giornaliero che fornisce 400 mcg di folato (come 5-metiltetraidrofolato), 5 mcg di B12, 3 mg di B6 e 2,4 mg di B2, oltre a 12,5 mg di zinco e 250 mg di betaina. I livelli medi di omocisteina sono scesi da 22,6 a 14,3 µmol/L nel gruppo acido folico e da 21,5 a 10,0 µmol/L nel gruppo di combinazione. Inoltre, più del 55% di coloro che assumevano l'integratore combinato ha raggiunto livelli di omocisteina <10 µmol/L, che gli autori dello studio consideravano ideali.95

Nutrienti

Oltre alla terapia con vitamina B descritta nella sezione "Trattamento", diversi integratori alimentari hanno dimostrato di essere utili nelle persone con livelli elevati di omocisteina.

Colina e Betaina

La colina è un nutriente presente in molti alimenti come tuorli d'uovo, latticini, carne, arachidi, verdure crocifere, noci e semi, cereali integrali e semi di soia. È un importante componente strutturale delle membrane cellulari, un precursore del neurotrasmettitore acetilcolina e parte integrante del tessuto cerebrale. La colina può anche essere usata per produrre betaina, o trimetilglicina, che agisce come un donatore di metile.113 La betaina è un cofattore nella rimetilazione dell'omocisteina in metionina, in particolare in assenza di un adeguato folato.113 Oltre ad essere prodotta nel corpo, la betaina si trova in alimenti come frutti di mare, germe di grano e crusca, barbabietole e spinaci.114

Un'assunzione inadeguata di colina e betaina può comportare una ridotta produzione di SAMe e un aumento dell'accumulo di omocisteina. Questo squilibrio altera i processi di metilazione nelle cellule, portando alla rottura della funzione cellulare e ai cambiamenti epigenetici del DNA.115

La betaina svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli di omocisteina, specialmente in condizioni di basso folato, bassa B12 e alta metionina.116,117 Nonostante la sua presenza in molti e vari alimenti, il NHANES ha riscontrato che meno dell'11% degli americani raggiunge l'assunzione raccomandata di colina, che è 550 mg al giorno per gli uomini e 425 mg al giorno per le donne.118

È stato dimostrato che l'integrazione di betaina, a dosi di 1.000-6.000 mg al giorno, abbassa i livelli di omocisteina nel sangue e modera l'aumento di omocisteina che segue l'ingestione di metionina.119-121 In uno studio controllato con placebo su 23 atleti, a quelli trattati con 2.500 mg la betaina al giorno durante un programma di allenamento di sei settimane ha avuto un aumento indotto dall'esercizio più basso dell'omocisteina tiolattone urinario, una forma di omocisteina nota per avere effetti tossici sui vasi sanguigni e interferire con la normale produzione e funzione di proteine.122,123 È importante notare , tuttavia, l'effetto di un'elevata assunzione di colina e betaina sul rischio di malattie cardiovascolari e sulla mortalità non è chiaro.124,125

Acidi grassi omega-3

Gli acidi grassi omega-3 sembrano agire in sinergia con le vitamine del gruppo B per promuovere un sano metabolismo dell'omocisteina e ridurre il rischio di condizioni associate a livelli elevati di omocisteina, comprese le malattie cardiovascolari e neurologiche.5 Molteplici studi randomizzati controllati hanno dimostrato che l'olio di pesce e i suoi omega-3 polinsaturi gli acidi grassi (acido eicosapentaenoico [EPA] e acido docosaesaenoico [DHA]) possono ridurre i livelli di omocisteina e il loro effetto è potenziato dall'aggiunta di vitamine B12, B6 e acido folico.126

Gli effetti benefici degli acidi grassi omega-3 sulla salute cardiovascolare e neurologica possono dipendere da un adeguato metabolismo dell'omocisteina. Ad esempio, un'analisi di uno studio clinico su pazienti con malattia di Alzheimer ha rilevato che il trattamento con DHA ed EPA ha migliorato la funzione cognitiva solo in quelli con livelli di omocisteina inferiori a 11,7 µmol/L.127 Inoltre, livelli elevati di acidi grassi omega-3 possono proteggere dall'omocisteina tossicità e potenziare i benefici delle vitamine del gruppo B. In uno studio, livelli elevati di omocisteina sono stati collegati a un aumento dell'amiloide-beta cerebrale (un marker del rischio di malattia di Alzheimer) in soggetti anziani con uno stato di omega-3 basso, ma non in quelli con uno stato di omega-3 elevato.128 Altri studi clinici hanno trovato B la capacità delle vitamine di rallentare l'atrofia del tessuto cerebrale e migliorare la funzione cognitiva negli individui con decadimento cognitivo lieve dipende da livelli ematici adeguati di acidi grassi omega-3, in particolare DHA.129,130

N-acetilcisteina

La N-acetilcisteina (NAC) è una fonte di cisteina che può essere utilizzata nell'organismo per produrre l'importante composto antiossidante, il glutatione. Aumentando la produzione di glutatione e riducendo lo stress ossidativo, si ritiene che la NAC possa aiutare a mitigare alcuni effetti tossici dell'eccesso di omocisteina. Inoltre, la NAC sembra abbassare i livelli di omocisteina.131,132

In uno studio randomizzato e controllato di otto settimane che ha coinvolto 60 partecipanti con livelli elevati di omocisteina e malattia coronarica, 600 mg al giorno di NAC erano efficaci quanto 5 mg al giorno di acido folico per ridurre i livelli di omocisteina rispetto al placebo.133 Placebo- studi controllati su uomini di mezza età hanno riscontrato che l'integrazione con 1.800 mg di NAC al giorno per quattro settimane ha ridotto i livelli di omocisteina in media di quasi il 12%. La NAC ha anche abbassato la pressione sanguigna, in particolare in quelli con livelli elevati di colesterolo e trigliceridi.134 In un altro studio, 30 pazienti con livelli elevati di omocisteina e malattia di Alzheimer o un disturbo correlato sono stati trattati con un integratore che forniva dosi non rivelate di folato (come 5-MTHF) , vitamina B12 (come metilcobalamina) e NAC per periodi di tempo che vanno da 2,5 a 34,6 mesi. Rispetto a pazienti simili che non hanno ricevuto integratori, l'atrofia del tessuto cerebrale in quelli che hanno ricevuto la combinazione vitamina B/NAC è stata sostanzialmente ridotta.135

Taurina

La taurina è un aminoacido non essenziale che, come la metionina, la cisteina e l'omocisteina, è una fonte di zolfo. La taurina può essere prodotta dalla cisteina nel corpo e ha effetti benefici sulla salute vascolare, neurologica, metabolica e muscoloscheletrica.136,137 Evidenze precliniche suggeriscono che l'integrazione di taurina può ridurre i livelli elevati di omocisteina e proteggere le cellule del cuore e dei vasi sanguigni dai danni indotti dall'omocisteina.138- 140 In uno studio preliminare, a 22 donne di mezza età sono stati somministrati 3 grammi al giorno di taurina per quattro settimane. Ciò ha comportato un calo del livello medio di omocisteina da 8,5 a 7,6 µmol/L.141 Anche nei soggetti con livelli di omocisteina nel sangue >125 µmol/L a causa di una malattia genetica chiamata omocistinuria, è stato riscontrato che l'integrazione di taurina migliora la funzione vascolare.142

S-adenosilmetionina

La S-adenosilmetionina (SAMe) è un donatore di metile cruciale in molti processi cellulari, tra cui la modificazione del gene epigenetico e la sintesi di neurotrasmettitori. Poiché livelli elevati di omocisteina sono spesso il risultato di una scarsa conversione dell'omocisteina in metionina, che è un precursore della SAMe, la SAMe di solito si esaurisce con l'accumulo di omocisteina.8 Questo può essere un fattore che contribuisce alla relazione tra alti livelli di omocisteina e condizioni psico-emotive come la depressione, così come il rischio più elevato di depressione osservato nei portatori della variante del gene MTHFR associato a un metabolismo dei folati alterato.143,144

L'evidenza clinica suggerisce che la SAMe può essere utile nel trattamento della depressione, anche nelle persone con livelli elevati di omocisteina.144,145 Un caso clinico ha descritto il beneficio della SAMe in un paziente con ansia che ha riscontrato una mutazione del gene MTHFR: il trattamento con B12 metilato e folato è stato non efficace per alleviare i sintomi fino a quando non è stato aggiunto SAMe, 400 mg due volte al giorno.146 Sebbene siano state sollevate preoccupazioni sulla possibilità che l'integrazione di SAMe possa aumentare la produzione di omocisteina, uno studio in soggetti con disturbo depressivo maggiore ha rilevato che 800-1.600 mg al giorno di SAMe per sei settimane non ha aumentato i livelli di omocisteina.147

Magnesio

Il magnesio può aiutare a contrastare gli impatti negativi di alti livelli di omocisteina. Il magnesio è ben noto per la protezione contro condizioni cardiovascolari come ipertensione, aterosclerosi, aritmie, malattia coronarica e insufficienza cardiaca, e numerosi studi hanno dimostrato l'associazione tra assunzione di magnesio e ridotto rischio di infarto e ictus.148,149 La ricerca mostra inoltre il magnesio può essere utile nella protezione della funzione cognitiva e della salute neurologica in generale.150

I risultati di uno studio di laboratorio suggeriscono che uno stato di magnesio basso può esacerbare la perdita intracellulare di magnesio innescata dall'omocisteina.151 Un altro studio su cellule dei vasi sanguigni coltivate in laboratorio ha rilevato che l'omocisteina aumenta la produzione di composti che innescano cambiamenti strutturali associati alla formazione della placca; tuttavia, l'aggiunta di magnesio all'ambiente cellulare ha mitigato questo effetto aterogenico dell'omocisteina.152 È stato anche dimostrato che il magnesio inverte l'effetto negativo dell'omocisteina sul ritmo cardiaco nei topi di laboratorio.153

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