Benfotiamina - ochrona przed glikacją i wysokim poziomem cukru we krwi. Część 1
Od dziesięcioleci europejscy lekarze przepisują pacjentom chorującym na cukrzycę rozpuszczalną w tłuszczu formę witaminy B1 o nazwie benfotiamina, leczącą neuropatię i pomagającą zapobiec powikłaniom, takim jak: ślepota, zaburzenia pracy nerek, atak serca i amputacja kończyn.
Benfotiamina blokuje destruktywne biochemiczne ścieżki, które umożliwiają wysokim poziomom cukru we krwi uszkadzać nerwy i małe naczynia krwionośne.
Benfotiamina hamuje również tworzenie się końcowych produktów zaawansowanej glikacji, zarówno u cukrzyków jak i ludzi starzejących się w prawidłowy sposób. Glikacja nie tylko powoduje uszkodzenia nerek, nerwów i siatkówki u diabetyków, ale jest również czynnikiem, przyczyniającym się znacznie się do powstania chorób sercowo-naczyniowych i innych zaburzeń związanych z wiekiem, nawet u osób nie mających problemu z cukrzycą.[1]
Ten artykuł to omówienie badań nad benfotiaminą - sposobu, w jaki chroni przed niebezpieczeństwem podniesionego poziomu cukru we krwi i toksycznych reakcji glikacji.
AGE, RAGE i uszkodzenia tkanek
Cząsteczki cukru, w nadmiernej ilość lub utrzymujące się przez długi okres czasu, sieją spustoszenie w ludzkich tkankach. Wraz ze wzrostem zachorowań na cukrzycę typu 2 przez ostatnie 20 lat, dowiedzieliśmy się, że istnieje bliski związek między poziomem cukru we krwi i wieloma chronicznymi zaburzeniami, które poprzednio łączono jedynie z procesem starzenia się. Wydaje się, że poziom cukru we krwi wiąże się bezpośrednio z długością życia. Innymi słowy, u diabetyków problemy zdrowotne rozwijają się szybciej z powodu chronicznie podniesionych poziomów cukru, ale nawet osoby nie chorujące na to schorzenie cierpią w końcu na uszkodzenia tkanek, związane z interakcją między poziomem cukru we krwi i białkami tkanek.
Badania przeprowadzone na pacjentach z cukrzycą wykazały, że przedłużona ekspozycja tkanek na podniesione poziomu glukozy doprowadza do produkcji klasy molekuł o nazwie końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE).[2] Są to białka i lipidy, które zostały związane do określonych cząsteczek cukru, znajdujących się w dużej koncentracji we krwi diabetyków.[3] Końcowe produkty zaawansowanej glikacji dobrze są znane ze swojej destrukcyjnej aktywności u cukrzyków, gdzie przyczyniają się do powstania m.in. chorób naczyniowych, zaburzeń pracy nerek, uszkodzeń wzroku [4] oraz uszkodzeń nerwów znanych jako obwodowa neuropatia cukrzycowa.[5] U pacjentów cierpiących na ten rodzaj neuropatii, AGE bezpośrednio uszkadzają istotne komponenty komórek nerwowych,[6] redukując zdolność do odczuwania symptomów ostrzegawczych, takich jak ból i napięcie.
Osoby z obwodową neuropatią nie dostrzegają potrzeby zmiany swojej wagi, by pozwolić na równomierną dystrybucję przepływu krwi do takich miejsc jak np. pośladki lub stopy.[7] Nieodpowiedni przepływ krwi do takich obszarów może z kolei doprowadzić do obumarcia tkanki (nekrozy), wywołania odleżyn, które wywołują infekcje.[8] Ponieważ AGE osłabia również funkcje odpornościowe, te infekcje u podatnych pacjentów z cukrzycą, szybko mogą stać się zagrożeniem dla kończyn czy nawet życia. W rzeczywistości amputacja często może być jedynym rozwiązaniem (infekcje stopy są najpowszechniejszą przyczyną hospitalizacji i amputacji u osób z cukrzycą).[9]
Szybkie nabieranie doświadczeń związane z populacją diabetyków nauczyło nas, że uszkodzenia tkanek związane z AGE (końcowymi produktami zaawansowanej glikacji) dotyczą określonego chemicznego receptora - RAGE -“receptora AGE”, który reaguje na obecność molekuł AGE poprzez wywoływanie stanów zapalnych.[10]
Dowiadujemy się, że występuje nie tylko u diabetyków, którzy są wystarczająco długo wystawieni na jego działanie. Okazuje się, że problemy związane z AGE pojawiają się u wszystkich.[11] Niepokojące jest to że, reakcje AGE/RAGE występują nawet u ludzi nie cierpiących na rozpoznaną cukrzycę lub insulinoodporność, chociaż zaburzenia te nasilają proces.[12] Wraz z wiekiem, nawet prawidłowe poziomy cukru we krwi, w określonym czasie produkują AGE, który oddziałuje na RAGE, indukując śmiertelne stany zapalne w naczyniach krwionośnych, nerwach, wątrobie i innych ważnych tkankach.[13] Pojawiające się badania obecnie wykazują związek między poziomami AGE we krwi osób nie chorujących na cukrzycę i głównymi czynnikami ryzyka postania miażdżycy i chorób serca.[14]
Naukowcy spekulują nawet, że te zmiany związane z AGE mogą ostatecznie przyczynić się do zmniejszenia długości życia [15] — sugerując, że zapobiegając temu, moglibyśmy spektakularnie przedłużyć życie ludzi!
Tiamina — naturalna witamina przeciwdziałająca AGE/RAGE
Jednym z najważniejszych naturalnych związków chemicznych przeciwdziałających AGE jest witamina B1 - tiamina i jej naturalna pochodna, benfotiamina. Tiamina jest znaną substancją odżywczą, która pełni niezliczone role w całym organizmie, takie jak utrzymywanie zdrowych, prawidłowych funkcji komórek nerwowych.[16] Wykazano, że w istotny sposób zakłóca ona proces AGE/RAGE.[17]
W 1996 włoski naukowiec przeprowadzający badania laboratoryjne, poddał kultury komórkowe działaniu wysokiego poziomu glukozy w połączeniu zarówno z suplementacją tiaminy jak i bez niej.[18] Naukowcy zbadali zdolność komórek do prawidłowego funkcjonowania, a także do produkcji cząsteczek AGE. Wysoki stan glukozy zahamował normalną reprodukcję komórek i metaboliczną aktywność — ale suplementacja tiaminy znacznie zmniejszyła całkowitą formację AGE, zwiększyła przeżywalność komórek i przywróciła reprodukcyjną aktywność do normalnych poziomów.[19] Odkrycia te oraz wyniki innych badań laboratoryjnych doprowadziły do przeprowadzenia prób nad wysoką dawką tiaminy, zapobiegającej powstaniu, wywołanych przez glikację, uszkodzeń komórek nerwowych [20] oraz innych tkanek (takich jak wątroba), które odgrywają kluczową rolę w rozwoju marskości.[21]
Naukowcy z Toronto wykazali, że suplementacja tiaminy, zapobiega uszkodzeniom glikacji w kulturach komórek wątroby.[22] Ujawnili również, że komórki wątroby, w których występuje niedobór tiaminy, są podatne na uszkodzenia przy znacznie niższych poziomach produktów glikacji niż zdrowe komórki, co sugeruje, że niedopuszczanie do niedoboru tiaminy może być istotną strategią zapobiegającą marskości.
Niedawno, indyjscy naukowcy wykazali, że tiamina posiada potencjalne przeciwnowotworowe właściwości.[23] Odkryli, że jest jedną z witamin B, które blokują produkcję przez cząsteczki AGE wolnych rodników, co z kolei zapobiega niebezpiecznym uszkodzeniom DNA, które mogą prowadzić do powstania nowotworu.
Te obiecujące wyniki suplementacji tiaminy skłaniają do zadania naturalnego pytania: dlaczego zwykłe stosowanie wysokiej dawki tiaminy nie zapobiega formowaniu się AGE u diabetyków i być może również u osób nie cierpiących na tę chorobę? Odpowiedź związana jest z przyswajalnością — nie wszystkie korzystne cząsteczki są jednakowo dobrze wchłaniane z układu pokarmowego, a kiedy już zostaną zaabsorbowane, to w znacznym stopniu mogą ulec przemianie metabolicznej i/lub słabo przedostawać się do tkanek. Substancje odżywcze rozpuszczalne w wodzie – takie jak tiamina, są dobrze wchłaniane, ale niestety w niewielkim stopniu docierają do lipidów (olej i woda nie mieszają się zbyt dobrze) — więc nie są zbyt dobrze przyswajane do tkanek, które się składają z lipidów (tłuszczów). Dzieje się tak po części dlatego, że same błony komórkowe są złożone głównie z cząsteczek lipidowych.
Dlatego, witamina rozpuszczalna w wodzie, taka jak tiamina ma określoną maksymalną dawkę, poza którą dodatkowe ilości są po prostu wydalane z moczem.[24] Widocznie, dla osiągnięcia korzystnych efektów przeciwdziałających AGE i związanych z redukcją markerów zapalnych, potrzebny jest lepszy sposób na dostarczenie tiaminy do tkanek. Na szczęście, rozpuszczalny w tłuszczu kuzyn tiaminy - benfotiamina jest dobrze przyswajalną substancją odżywczą, która jest znacznie lepiej rozprowadzona w całym organizmie.[25]
- Produkty końcowe zaawansowanej glikacji (AGE) są produkowane w większości tkanek wystawionych na działanie podniesionych poziomów cukru we krwi, a nawet tych, w których poziom jest prawidłowy, ale utrzymuje się przez wystarczająco długi czas.
- Produkty końcowe zaawansowanej glikacji wywołują stres oksydacyjny i stany zapalne oraz są odpowiedzialne za wiele uszkodzeń tkanek i zaburzeń u pacjentów z cukrzycą. Coraz częściej rozpoznaje się ich szkodliwe działanie również u osób nie cierpiących na cukrzycę.
- Rozpuszczalna w tłuszczu, pochodna tiaminy, substancja odżywcza - benfotiamina - blokuje trzy główne ścieżki biochemiczne, poprzez które podniesiony poziom cukru we krwi powoduje uszkodzenia tkanek – nie powodując żadnych efektów ubocznych. Benfotiamina może dotrzeć do tkanki pięć razy łatwiej, niż sama tiamina (witamina B1). Od wielu dziesięcioleci benfotiamina jest szeroko stosowana w Europie.
- Badania laboratoryjne oraz te przeprowadzone na ludziach wykazały, że benfotiamina może zablokować rzeczywisty wpływ AGE na poziomie tkankowym oraz zapobiec ich potencjalnie śmiertelnym konsekwencjom zarówno u osób chorujących na cukrzycę jak i zdrowych.
Benfotiamina: wzmocniona pochodna tiaminy
Benfotiamina lepiej niż tiamina przedostaje się przez błony komórkowe i chroni podatne na działanie AGE tkanki przed szkodliwymi reakcjami białka i lipidów z glukozą, pomagając chronić nerwy, siatkówkę, nerki i inne komórki. Badania wykazały, że benfotiamina przynosi znacznie lepsze korzyści niż tiamina. Dietetycy na Friedrich Schiller University w Niemczech, zbadali trzy preparaty tiaminy na siedmiu zdrowych osobach i ocenili przyswajalność każdego z tych związków chemicznych.[26] Po spożyciu przez badanych 100 mg benfotiaminy, dwusiarczku tiaminy lub fursultiaminy (inna pochodna tiaminy) mierzono (podczas 10 godzin próby) poziomy tiaminy we krwi, oraz czy komórki biochemicznych markerów rzeczywiście "odczuwają" wpływ tiaminy. Benfotiamina spowodowała szybsze i wcześniejsze pojawienie się tiaminy we krwi, wykazując znacznie większą przyswajalność, w porównaniu z pozostałymi obydwiema formułami. Naukowcy wywnioskowali, że w odniesieniu do terapeutycznego zastosowania benfotiamina jest najlepszą formą tiaminy.
Ci sami naukowcy otrzymali podobne wyniki w bardziej szczegółowym badaniu porównującym działanie benfotiaminy i monoazotanu tiaminy na pacjentach z końcowym stadium choroby nerek (którzy często mają niedobór tiaminy).[27] Osoby, które otrzymywały 100 mg/dzień benfotiaminy szybciej osiągały maksymalne jej poziomy niż badani spożywający standardowy suplement tiaminy. Uzyskały niemal dwukrotnie lepszy wynik, poprawiając ekspozycję tkanek po pojedynczej dawce aż o 420% w ciągu 24 godzin.
Te wyniki zostały zinterpretowane jako potwierdzenie potrzeby stosowania benfotiaminy u pacjentów, którzy wymagają wysokich wewnątrzkomórkowych koncentracji tiaminy. Późniejsze badania wykazały, że podniesiony poziom w tkankach - wywołany przez benfotiaminę - znacznie poprawił cały, istotny skład komórkowy,[28] dostarczając ostateczny dowód na temat ogólnej przewagi benfotiaminy nad tiaminą w blokowaniu tworzenia AGE (końcowych produktów zaawansowanej glikacji) i następujących reakcji RAGE. Wykazano, że benfotiamina posiada lepsze niż tiamina właściwości przeciwdziałające aktywności AGE w leczeniu chorób zwyrodnienia układu nerwowego i nowotworu,[29] jak również uszkodzeń nerek, wzroku i nerwów, często pojawiających się u pacjentów z cukrzycą.[30]
Benfotiamina — walka z AGE i RAGE
Benfotiamina w znacznym stopniu może dotrzeć do podatnych na AGE (końcowe produkty zaawansowanej glikacji) tkanek i komórek. Szukając sposobu, w jaki benfotiamina zapobiega reakcjom AGE/RAGE, włoscy naukowcy współpracujący z World Health Organization zbadali jej wpływ na poprawę uszkodzeń komórek śródbłonka, spowodowanych przez podniesiony poziom glukozy [31] — rodzaj uszkodzeń, wywołanych przez AGE u zarówno osób zdrowych jak i cierpiących na cukrzycę. Naukowcy badali ludzkie komórki śródbłonka w warunkach normalnych i bardzo wysokich koncentracjach glukozy, następnie leczyli je benfotiaminą lub tiaminą oraz mierzyli przetrwanie i tempo prawidłowej reprodukcji komórek. Wedle oczekiwań, wysokie poziomy glukozy osłabiły replikację komórek o blisko 30 %. Leczenie tiaminą zwiększyło natomiast ich przetrwanie o prawie 80%, a benfotiaminą o blisko 90%! Benfotiamina zmniejszyła również produkcję AGE w warunkach podniesionego poziomu glukozy (160% normy) do prawidłowych poziomów znajdujących się u zdrowych, wystawionych na glukozę komórek. Naukowcy spekulowali, że te spektakularne efekty były wynikiem zdolności benfotiaminy do pomagania komórkom w skutecznym zużywaniu glokozy, zmniejszając w ten sposób poziom jej produktów ubocznych, które są najaktywniejsze w tworzeniu AGE.
Materiał wykorzystany za zgodą Life Extension. Wszelkie prawa zastrzeżone.
- Cameron NE, Gibson TM, Nangle MR, Cotter MA. Inhibitors of advanced glycation end product formation and neurovascular dysfunction in experimental diabetes. Ann NY Acad Sci. 2005 Jun;1043:784-92.
- Giusti C, Gargiulo P. Advances in biochemical mechanisms of diabetic retinopathy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2007 May;11(3):155-63.
- Head KA. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies. Altern Med Rev. 2006 Dec;11(4):294-329.
- Karachalias N, Babaei-Jadidi R, Ahmed N, Thornalley PJ. Accumulation of fructosyl-lysine and advanced glycation end products in the kidney, retina and peripheral nerve of streptozotocin-induced diabetic rats. Biochem Soc Trans. 2003 Dec;31(Pt 6):1423-5.
- Ahmed N, Thornalley PJ. Advanced glycation endproducts: what is their relevance to diabetic complications? Diabetes Obes Metab. 2007 May;9(3):233-45.
- Vasdev S, Gill V, Singal P. Role of advanced glycation end products in hypertension and atherosclerosis: therapeutic implications. Cell Biochem Biophys. 2007;49(1):48-63.
- Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab. 2008 Feb;10(2):99-108.
- Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics, consequences, causes, and therapeutic options. Int Rev Neurobiol. 2002;50:37-57.
- Dinh TL, Veves A. A review of the mechanisms implicated in the pathogenesis of the diabetic foot. Int J Low Extrem Wounds. 2005 Sep;4(3):154-9.
- Brem H, Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1219-22.
- Andersen CA, Roukis TS. The diabetic foot. Surg Clin North Am. 2007 Oct;87(5):1149-77.
- Koyama H, Yamamoto H, Nishizawa Y. RAGE and soluble RAGE: potential therapeutic targets for cardiovascular diseases. Mol Med. 2007 Nov;13(11-12):625-35.
- Marsche G, Weigle B, Sattler W, Malle E. Soluble RAGE blocks scavenger receptor CD36-mediated uptake of hypochlorite-modified low-density lipoprotein. FASEB J. 2007 Oct;21 (12):3075-82.
- Thomas MC, Baynes JW, Thorpe SR, Cooper ME. The role of AGEs and AGE inhibitors in diabetic cardiovascular disease. Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):453-74.
- Yamagishi S, Adachi H, Takeuchi M, et al. Serum level of advanced glycation end-products (AGEs) is an independent determinant of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in nondiabetic general population. Horm Metab Res. 2007 Nov;39(11):845-8.
- Hartog JW, Voors AA, Schalkwijk CG, et al. Clinical and prognostic value of advanced glycation end-products in chronic heart failure. Eur Heart J. 2007 Dec;28(23):2879-85.
- Robert L, Robert AM, Fulop T. Rapid increase in human life expectancy: will it soon be limited by the aging of elastin? Biogerontology. 2008 Jan 4.
- Malecka SA, Poprawski K, Bilski B. Prophylactic and therapeutic application of thiamine (vitamin B1)—a new point of view. Wiad Lek. 2006;59(5-6):383-7.
- Booth AA, Khalifah RG, Todd P, Hudson BG. In vitro kinetic studies of formation of antigenic advanced glycation end products (AGEs). Novel inhibition of post-Amadori glycation pathways. J Biol Chem. 1997 Feb 28;272(9):5430-7.
- Booth AA, Khalifah RG, Hudson BG. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison with aminoguanidine. Biochem Biophys Res Commun. 1996 Mar 7;220(1):113-9.
- La Selva M, Beltramo E, Pagnozzi F, et al. Thiamine corrects delayed replication and decreases production of lactate and advanced glycation end-products in bovine retinal and human umbilical vein endothelial cells cultured under high glucose conditions. Diabetologia. 1996 Nov;39(11):1263-8.
- Ahmed N, Luthen R, Haussinger D, et al. Increased protein glycation in cirrhosis and therapeutic strategies to prevent it. Ann NY Acad Sci. 2005 Jun;1043:718-24.
- Shangari N, Mehta R, O’brien PJ. Hepatocyte susceptibility to glyoxal is dependent on cell thiamin content. Chem Biol Interact. 2007 Jan 30;165(2):146-54.
- Suji G, Sivakami S. DNA damage during glycation of lysine by methylglyoxal: assessment of vitamins in preventing damage. Amino Acids. 2007 Nov;33(4):615-21.
- Geyer J, Netzel M, Bitsch I, et al. Bioavailability of water- and lipid-soluble thiamin compounds in broiler chickens. Int J Vitam Nutr Res. 2000 Dec;70(6):311-6.
- Hilbig R, Rahmann H. Comparative autoradiographic investigations on the tissue distribution of benfotiamine versus thiamine in mice. Arzneimittelforschung. 1998 May;48(5):461-8.
- Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfotiamine. Int.J Clin Pharmacol Ther. 1996 Feb;34(2):47-50.
- Stracke H, Hammes HP, Werkmann D, et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(6):330-6.
- Greb A, Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998 Apr;36(4):216-21.
- Frank T, Bitsch R, Maiwald J, Stein G. Alteration of thiamine pharmacokinetics by end-stage renal disease (ESRD). Int J Clin Pharmacol Ther. 1999 Sep;37(9):449-55.
- Frank T, Bitsch R, Maiwald J, Stein G. High thiamine diphosphate concentrations in erythrocytes can be achieved in dialysis patients by oral administration of benfontiamine. Eur J Clin Pharmacol. 2000 Jun;56(3):251-7.
- Coy JF, Dressler D, Wilde J, Schubert P. Mutations in the transketolase-like gene TKTL1: clinical implications for neurodegenerative diseases, diabetes and cancer. Clin Lab. 2005;51(5-6):257-73.
- Pomero F, Molinar MA, La SM, et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose. Acta Diabetol. 2001;38(3):135-8.
- Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, Battah S, Thornalley PJ. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes. 2003 Aug;52(8):2110-20.
- Obrenovich ME, Monnier VM. Vitamin B1 blocks damage caused by hyperglycemia. Sci Aging Knowledge Environ. 2003 Mar 12;2003(10):E6.
- Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med. 2003 Mar;9(3):294-9.
- Aragno M, Mastrocola R, Alloatti G, et al. Oxidative stress triggers cardiac fibrosis in the heart of diabetic rats. Endocrinology. 2008 Jan;149(1):380-8.
- Okoshi K, Guimaraes JF, Di Muzio BP, Fernandes AA, Okoshi MP. Diabetic cardiomyopathy. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Mar;51(2):160-7.
- Aragno M, Mastrocola R, Medana C, et al. Oxidative stress-dependent impairment of cardiac-specific transcription factors in experimental diabetes. Endocrinology. 2006 Dec;147(12):5967-74.
- Adeghate E. Molecular and cellular basis of the aetiology and management of diabetic cardiomyopathy: a short review. Mol Cell Biochem. 2004 Jun;261(1-2):187-91.
- Ceylan-Isik AF, Wu S, Li Q, Li SY, Ren J. High-dose benfotiamine rescues cardiomyocyte contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetes mellitus. J Appl Physiol. 2006 Jan;100(1):150-6.
- Gadau S, Emanueli C, Van LS, et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis. Diabetologia. 2006 Feb;49(2):405-20.
- Marchetti V, Menghini R, Rizza S, et al. Benfotiamine counteracts glucose toxicity effects on endothelial progenitor cell differentiation via Akt/FoxO signaling. Diabetes. 2006 Aug;55(8):2231-7.
- Sanchez-Ramirez GM, Caram-Salas NL, Rocha-Gonzalez HI, et al. Benfotiamine relieves inflammatory and neuropathic pain in rats. Eur J Pharmacol. 2006 Jan 13;530(1-2):48-53.
- Wu S, Ren J. Benfotiamine alleviates diabetes-induced cerebral oxidative damage independent of advanced glycation end-product, tissue factor and TNF-alpha. Neurosci Lett. 2006 Feb 13;394(2):158-62.
- Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104(4):311-6.
- Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy. Arzneimittelforschung. 1999 Mar;49(3):220-4.
- Haupt E, Ledermann H, Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy—a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther. 2005 Feb;43(2):71-7.
- Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007 May;85(5):1236-43.
- Stirban A, Negrean M, Stratmann B, et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006 Sep;29(9):2064-71.
- Playford DA, Watts GF. Special article: non-invasive measurement of endothelial function. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998 Jul;25 (7-8):640-3.
- Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol. 2004 Dec 7;44(11):2137-41.
- Shimbo D, Grahame-Clarke C, Miyake Y, et al. The association between endothelial dysfunction and cardiovascular outcomes in a population-based multi-ethnic cohort. Atherosclerosis. 2007 May;192(1):197-203.
- Vu V, Riddell MC, Sweeney G. Circulating adiponectin and adiponectin receptor expression in skeletal muscle: effects of exercise. Diabetes Metab Res Rev. 2007 Nov;23(8):600-11.
- Stirban A, Negrean M, Stratmann B, et al. Adiponectin decreases postprandially following a heat-processed meal in individuals with type 2 diabetes: an effect prevented by benfotiamine and cooking method. Diabetes Care. 2007 Oct;30(10):2514-6.
- No authors listed. Benfotiamine. Monograph. Altern Med Rev. 2006 Sep;11(3):238-42.
- Schupp N, Schmid U, Heidland A, Stopper H. New approaches for the treatment of genomic damage in end-stage renal disease. J Ren Nutr. 2008 Jan;18(1):127-33.
- Dyer DG, Blackledge JA, Thorpe SR, Baynes JW. Formation of pentosidine during nonenzymatic browning of proteins by glucose. Identification of glucose and other carbohydrates as possible precursors of pentosidine in vivo. J Biol Chem. 1991 Jun 25;266(18):11654-60.
- Grandhee SK, Monnier VM. Mechanism of formation of the Maillard protein cross-link pentosidine. Glucose, fructose, and ascorbate as pentosidine precursors. J Biol Chem. 1991 Jun 25;266(18):11649-53.
- Lehman TD, Ortwerth BJ. Inhibitors of advanced glycation end product-associated protein cross-linking. Biochim Biophys Acta. 2001 Feb 14;1535(2):110-9.